Une molécule utilisée pour rendre plus efficaces les interventions génétiques sur les cellules humaines à l’aide des ciseaux génétiques CRISPR / Cas détruit certaines parties du génome, écrivent des chercheurs de l’ETH Zurich dans une publication parue début décembre dans la célèbre revue spécialisée « Nature Biotechnology »1. De tels effets secondaires ne sont pas inconnus chez les plantes, mais ils sont encore largement inexplorés. L’industrie vise néanmoins une déréglementation des nouvelles techniques génétiques dans l’agriculture. Comment alors respecter le principe de précaution inscrit dans la Constitution fédérale ?
Depuis sa découverte en 2012, l’édition génomique avec CRISPR /Cas a fait des progrès fulgurants : cet outil controversé est utilisé chez les humains, les plantes et même les micro-organismes. Parallèlement, il ne cesse d’être perfectionné. Un objectif important : plus de précision et moins d’effets secondaires. Outre le CRISPR/Cas9 original, de nombreuses nouvelles variantes sont déjà utilisées : CRISPR/Cas10, CRISPR/
Cas12a ou CRISPR/Cas12b, pour n’en citer que quelques-unes. De plus, on recherche des outils permettant d’augmenter la précision.
L’inhibiteur de protéine kinase AZD 7648.1, désormais controversé, est l’un de ces outils. L’utilisation de cette molécule vise à réparer avec plus de précision les cassures causées par les ciseaux génétiques CRISPR/Cas9. Lorsque les ciseaux génétiques coupent, les deux brins d’ADN sont sectionnés. Cela peut avoir des conséquences potentiellement graves pour l’organisme. C’est pourquoi la coupure active des mécanismes de réparation naturels qui permettent à la cellule de réparer ces dommages. La voie de réparation la plus courante, appelée jonction non homologue, est plus rapide, mais moins précise. Dans ce cas, les extrémités de l’ADN coupé sont réassemblées de manière aléatoire. À l’inverse, l’autre voie, également appelée recombinaison homologue, est certes plus précise, mais elle prend plus de temps et n’est activée que de manière limitée, à certaines phases du cycle cellulaire. Pour combler la lacune dans le brin d’ADN et reconstruire la partie supprimée, il faut en outre disposer d’un modèle, par exemple un segment d’ADN identique provenant d’un autre chromosome.
Les interventions avec CRISPR/Cas peuvent causer des erreurs grossières et déstabiliser le génome. Des restructurations importantes des chromosomes ne sont pas rares. Image : Shutterstock
C’est précisément cette méthode de réparation plus complexe que les chercheurs souhaitent utiliser pour réparer les gènes pathologiques en intégrant de manière aussi précise que possible des segments d’ADN sélectionnés dans une région génétique souhaitée. Mais comment amener la cellule à suivre cette voie ? C’est là qu’intervient l’inhibiteur de protéine kinase AZD 7648 étudié. Celui-ci bloque la réparation rapide imprécise et oblige la cellule à travailler avec précision. Mais ce qui semble être un gain d’efficacité a aussi des inconvénients : des modifications génétiques indésirables à des endroits du génome que l’on pensait intacts. Et ce, même « en masse ». Des milliers de composants de l’ADN (bases) sont supprimés, et même des bras chromosomiques se rompent. Conséquence : le génome devient instable. Mais si l’on n’avait pas analysé l’ensemble du génome à grande échelle, ces modifications seraient restées indétectées. La vérité inquiétante est qu’en règle générale, les modifications indésirables ne sont recherchées que dans les régions situées à proximité de la modification souhaitée ou dans lesquelles les prévisions des modèles indiquent que des modifications sont particulièrement probables. Même les auteurs de l’étude de l’ETH doutent d’avoir une vue d’ensemble complète de l’ampleur du phénomène. Bien qu’ils se disent choqués, ils espèrent pouvoir écarter le danger. Comment ? En utilisant à l’avenir non seulement une molécule pour favoriser la recombinaison homologue, mais tout un cocktail de 11 substances différentes. Reste à savoir si cela entraînera d’autres effets secondaires inattendus.
Dans le domaine végétal également, les chercheurs s’efforcent de favoriser la voie de réparation la plus précise (via la recombinaison homologue). Pour cela, ils utilisent également des enzymes, telles que l’exonucléase provenant de virus herpétiques ou de virus qui infectent exclusivement les bactéries (bactériophages). Il n’existe pratiquement aucune étude sur les effets secondaires.
Des erreurs grossières même sans molécule auxiliaire
Dans les cellules mammifères, on sait depuis longtemps que l’utilisation des ciseaux génétiques peut provoquer des modifications génétiques importantes, même sans aide extérieure. Ce phénomène, qui entraîne des centaines de modifications génétiques simultanées, est appelé chromothripsis. Des segments du génome peuvent être permutés, tordus, recombinés ou même complètement perdus. Chez les plantes, ce n’est qu’en 2023 que de tels effets ont été démontrés pour la première fois
après l’utilisation de CRISPR dans une étude publiée dans la revue spécialisée « Plant Cell », par exemple chez les tomates.2 La raison en était la réparation sujette à des erreurs au moyen d’une jonction non homologue après la rupture double brin causée par CRISPR.
La chromothripsis semble plutôt rare chez les plantes qui n’ont pas été génétiquement modifiées. Cependant, l’utilisation des ciseaux génétiques peut également affecter plus fréquemment des zones du génome qui sont normalement protégées contre de telles modifications par des mécanismes de réparation naturels. Les risques ne peuvent être prédits de manière générale. Une évaluation au cas par cas est indispensable.
Évaluation des risques obligatoire
Les résultats des études mentionnées ci-dessus remettent une fois de plus en question la précision supposée des ciseaux génétiques. Certes, la nouvelle technologie génétique permet de cibler plus précisément certains endroits du génome afin de le couper à cet endroit. Cependant, les conséquences de ces coupes sont difficilement prévisibles et incontrôlables. Par conséquent, les plantes issues des nouvelles techniques génétiques ne peuvent être considérées comme sûres en soi, mais doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie des risques.
Dans certains pays, comme les États-Unis, les plantes génétiquement modifiées (y compris celles issues des nouvelles techniques de génie génétique) sont déjà autorisées sans évaluation des risques. Ce n’est que lorsqu’il s’avère, lors de leur utilisation, que des dommages sont causés aux êtres humains, aux animaux ou à l’environnement que le produit concerné est retiré du marché et que le fabricant est poursuivi en justice.
Dans l’UE et désormais en Suisse également, l’industrie agricole et les scientifiques qui y sont associés font pression en faveur d’une déréglementation des nouvelles techniques de génie génétique : une procédure simplifiée devrait suffire pour mettre sur le marché d’innombrables plantes présentant diverses modifications génétiques et commercialiser les produits correspondants. Il ne serait alors plus obligatoire d’étudier les modifications génétiques involontaires telles que la chromothripsis. Cette nouvelle réglementation concernerait non seulement les plantes agricoles, mais aussi les plantes sauvages. La déréglementation prévue et la dissémination massive d’organismes issus des nouvelles techniques génétiques pourraient mettre en danger les moyens de subsistance des générations futures.
Les études sur les effets secondaires indésirables de CRISPR/Cas sur les plantes sont rares.Image : Shutterstock
Comme l’ont déclaré les chercheurs de l’ETH dans une interview, les résultats de leur étude « ne sont pas la fin, mais le début de nouveaux progrès dans la modification du génome à l’aide des techniques CRISPR/Cas ». Le développement se poursuit avec des substances qui présentent des risques inconnus qui doivent être évalués.
Alors qu’une évaluation des risques est indispensable et incontestée dans le domaine médical, elle est jugée superflue dans le domaine agricole par le lobby agricole. Pourtant, les applications agricoles ne se trouvent pas dans une « impasse » comme dans le domaine médical, où les interventions héréditaires sur la lignée germinale sont (pour l’instant) interdites. Non.
Ici, des organismes génétiquement modifiés sont libérés à grande échelle dans la nature, où les modifications génétiques
peuvent très bien être transmises à des congénères. Une atteinte à l’écosystème et à la biodiversité est donc inévitable. Les produits issus des nouvelles techniques génétiques en sont toutefois encore au stade de la validation du concept : ils sortent tout juste du laboratoire. Il n’existe aucune étude à long terme sur leurs performances et leurs risques. Le premier essai suisse de dissémination d’une plante CRISPR n’a été lancé qu’au début de l’année 2024. Comme les effets négatifs des plantes génétiquement modifiées ne se manifestent qu’après une longue période de culture, il sera alors trop tard pour les retirer de la nature.
Appliquer le principe de précaution
C’est précisément pour éviter de telles situations que le principe de précaution, élément central de la législation européenne en matière de protection de la nature, a été inscrit dans la Constitution fédérale.
Le principe de précaution est un principe qui s’applique aux situations d’incertitude dans lesquelles, en raison d’un manque de connaissances sur les risques, la probabilité de survenue d’un dommage ne peut encore être déterminée. Il prescrit de prendre des précautions et de collecter des données afin de se protéger autant que possible contre ces dommages. L’objectif est de déterminer ainsi le risque, c’est-à-dire le produit de la probabilité et du dommage. Dès que ces connaissances sont suffisantes, on quitte le domaine de la prévention. Ce n’est qu’alors qu’il est possible de décider si les risques désormais connus sont acceptables ou non. Même si cela implique une procédure exigeante et retarde la commercialisation, il est indispensable, d’un point de vue éthique, de tenir compte de cet aspect, même en période d’accélération des progrès technologiques, même si ces progrès semblent nécessaires pour relever les défis mondiaux à venir.3, 4
L’initiative pour la protection des aliments défend l’application du principe de précaution afin de protéger les êtres humains, les animaux et l’environnement. Elle inscrit dans la Constitution fédérale l’obligation d’une évaluation rigoureuse des risques pour toutes les formes de génie génétique et s’engage en faveur de la liberté de choix des consommateurs. Seule une réglementation stricte, permettant la coexistence entre l’agriculture avec et sans génie génétique, peut garantir une protection suffisante.
1 Cullot G et al. 2024 Genome editing with the HDR-enhancing DNA-PKcs inhibitor AZD7648 causes large-scale genomic alterations. Nature Biotechnology
2 Samach A et al. 2023 CRISPR/Cas9-induced DNA breaks trigger crossover, chromosomal loss, and chromothripsis-like rearrangements. Plant Cell 35 (11): 3957–3972.
3 Commission fédérale d’éthique pour les activités extrahumaines (CENH) 2019 Le principe de précaution doit-il être complété ? Réflexions éthiques sur le « principe d’innovation ».
4 Commission fédérale d’éthique pour les activités extrahumaines (CENH) 2018 Précaution dans le domaine environnemental. Exigences éthiques relatives à la réglementation des nouvelles biotechnologies.
